News
Gezieltere Krebstherapie durch Passagier-Gene
11.01.2024 / Häufig entsteht ein Tumor, wenn sich Krebsgene vermehren. Dabei vervielfältigen sich als Trittbrettpassagiere weitere Gene. Sie können bisher unbekannte Schwachstellen erzeugen – was neue Therapieansätze ermöglicht. Das berichtet ein Team um Anton Henssen und Jan Dörr vom ECRC in „Cancer Discovery“.
Vor allem Veränderungen im Erbgut gelten als Ursache für eine Krebserkrankung. Häufig handelt es sich dabei um Amplifikationen: Vervielfältigungen von Genen, die eine Krebsentstehung begünstigen, wie beispielsweise Onkogene und ihre verstärkenden Elemente. Die Gene werden dabei übermäßig häufig kopiert und liegen anschließend entweder im Erbgut oder als separate DNA-Ringe in großer Zahl in der Zelle vor.
„Genau genommen vervielfältigt die Zelle allerdings nicht nur die Krebsgene, sondern kopiert auch die davor- und dahinterliegenden Abschnitte der DNA mit“, erklärt Professor Anton Henssen, Leiter der Arbeitsgruppe „Genomische Instabilität in pädiatrischen Tumoren" am Experimental and Clinical Research Center (ECRC), einer gemeinsamen Einrichtung der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Max Delbrück Center und Kinderonkologe an der Charité. „In diesen mitkopierten Abschnitten liegen oft weitere Gene, die bisher als unbedeutend für die Krebsentstehung galten und deshalb schlicht ‚Passagier-Gene‘ genannt wurden.“
Gar nicht so stille Passagiere
Gemeinsam mit Dr. Jan Dörr, ebenfalls Charité-Kinderonkologe und Forscher am ECRC, hat sein Team in der im Fachjournal „Cancer Discovery“ veröffentlichten Studie gezeigt: Die genetischen Trittbrettfahrer sind mehr als nur stille Passagiere. Sie bringen grundlegende Vorgänge in der Zelle durcheinander. Weil die Tumorzelle diese Störung wieder ausgleichen muss, wird sie von Prozessen abhängig, die eigentlich mit dem Tumorwachstum gar nichts zu tun haben. „Damit entsteht eine Achilles-Ferse an einer völlig unerwarteten Stelle, von der wir bisher nichts wussten. Wir können den Krebs also von einer neuen Flanke angreifen, wenn wir bei der Behandlung auf die Passagier-Gene abzielen“, sagt Henssen.
Am Beispiel des Neuroblastoms zeigten die Wissenschafter*innen, wie sich diese bisher unbekannten Abhängigkeiten potenziell therapeutisch nutzen lassen. Das Neuroblastom ist eine Krebserkrankung, die vor allem kleine Kinder betrifft und als besonders bösartig gilt. In Experimenten mit Mäusen zeigte sich, dass Neuroblastome viel anfälliger für das bereits zugelassene Krebsmedikament Rapamycin sind, wenn sie nicht nur das Krebsgen MYCN, sondern auch das Passagier-Gen DDX1 in hoher Zahl aufweisen. „Das liegt daran, dass das Passagier-Gen den Stoffwechsel der Tumorzelle stört“, erklärt Jan Dörr. „Die Zelle muss die Störung kompensieren und Rapamycin hindert sie daran. Das führt schließlich zum Tod der Tumorzelle.“
Das Neuroblastom zusätzlich zu weiteren Wirkstoffen mit Rapamycin zu behandeln, könnte also insbesondere jenen Patient*innen helfen, deren Tumor sowohl das Krebs- als auch das Passagier-Gen vervielfältigt hat. Ob das tatsächlich der Fall ist, wollen die Forschenden nun in klinischen Studien prüfen. „Sollte sich das bestätigen, hätten wir einen neuen Marker für die gezielte Therapiewahl in der Hand“, sagt Dörr.
Effekt zeigt sich bei verschiedenen Tumorarten
Passagier-Gene in den Fokus zu nehmen, kann vermutlich nicht nur beim Neuroblastom helfen. Darauf deuten Millionen von Daten zur wechselseitigen Abhängigkeit von Genen in 26 verschiedenen Tumorarten hin, die öffentlich zugänglich sind und die das Team für die Studie neu durchforstete. „Wir konnten in zehn Fällen nachweisen, dass durch Passagier-Gene in den Tumoren neue Abhängigkeiten entstanden sind“, sagt Yi Bei, Doktorand in Henssens Team an der Charité und Erstautor der Veröffentlichung.
„Wir gehen davon aus, dass das nur die Spitze des Eisbergs ist und wir bei besserer Datenlage noch mehr dieser Fälle entdecken würden“, sagt Anton Henssen. Dass Passagier-Gene in Tumoren eine Schwachstelle erzeugen, sei offenbar ein recht weit verbreitetes Phänomen. „Wir halten den Ansatz, Tumoren unter anderem an ihren Passagier-Genen zu attackieren, deshalb auch bei anderen Krebserkrankungen für vielversprechend.“
Über die Studie
Die Studie wurde vom European Research Council (ERC) gefördert und hat zusätzliche Mittel von der Förderinitiative „Cancer Grand Challenges“ erhalten, die seit 2020 von der Cancer Research UK und dem National Cancer Institute der National Institutes of Health in den USA getragen wird. Sie wurde gleichberechtigt von Anton Henssen und Jan Dörr geleitet. Beide sind ärztlich an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité tätig. Am ECRC leitet Jan Dörr leitet die Nachwuchsgruppe „Tumorheterogenität und Therapieresistenz in pädiatrischen Tumoren“, Anton Henssen die Arbeitsgruppe „Genomische Instabilität in pädiatrischen Tumoren“. Anton Henssen wird mit einer Mildred-Scheel-Professur durch die Deutsche Krebshilfe gefördert und ist wissenschaftliches Mitglied des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) am Standort Berlin.
Max Delbrück Center
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (Max Delbrück Center) gehört zu den international führenden biomedizinischen Forschungszentren. Nobelpreisträger Max Delbrück, geboren in Berlin, war ein Begründer der Molekularbiologie. An den Standorten in Berlin-Buch und Mitte analysieren Forscher*innen aus rund 70 Ländern das System Mensch – die Grundlagen des Lebens von seinen kleinsten Bausteinen bis zu organ-übergreifenden Mechanismen. Wenn man versteht, was das dynamische Gleichgewicht in der Zelle, einem Organ oder im ganzen Körper steuert oder stört, kann man Krankheiten vorbeugen, sie früh diagnostizieren und mit passgenauen Therapien stoppen. Die Erkenntnisse der Grundlagenforschung sollen rasch Patient*innen zugutekommen. Das Max Delbrück Center fördert daher Ausgründungen und kooperiert in Netzwerken. Besonders eng sind die Partnerschaften mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin im gemeinsamen Experimental and Clinical Research Center (ECRC) und dem Berlin Institute of Health (BIH) in der Charité sowie dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). Am Max Delbrück Center arbeiten 1800 Menschen. Finanziert wird das 1992 gegründete Max Delbrück Center zu 90 Prozent vom Bund und zu 10 Prozent vom Land Berlin.
Cancer Grand Challenges
Im Jahr 2020 wurde die Cancer Grand Challenges Initiative von Cancer Research UK und dem National Cancer Institute, die zu den weltweit größten Förderern von Krebsforschung gehören, ins Leben gerufen. Die Initiative unterstützt eine globale Gemeinschaft interdisziplinärer, erstklassiger Forschungsteams, die zusammenkommen, um sich neuen Denkansätzen zu öffnen und sich den härtesten Herausforderungen im Bereich der Krebsforschung zu stellen. Es handelt sich dabei um Hindernisse, die nach wie vor den Fortschritt behindern, und die von keinem einzelnen Forschenden, keiner Institution oder keinem Land allein überwunden werden können. Mit Förderungen von bis zu £20 Millionen ermöglicht Cancer Grand Challenges den Teams, über die herkömmlichen Grenzen von Geografie und Fachbereich hinwegzugehen, um dringend benötigte Fortschritte im Kampf gegen den Krebs zu erzielen.
Quelle: Pressemitteilung Max Delbrück CenterGezieltere Krebstherapie durch Passagier-Gene
